Criada por Steven Lilien, Bryan Wynbrandt e Elizabeth Sarnoff, a série apresenta as investigações em torno de misteriosas ocorrências na ilha de Alcatraz, localizada na área de São Francisco. Há cerca de 50 anos, 302 prisioneiros desaparecem da ilha sem deixar pistas. Sem mais nem menos, essas pessoas reaparecem no tempo presente. A série é estrelada por Sarah Jones, que interpreta a detetive da polícia Rebecca Madsen, encarregada de investigar um homicídio. Jack Sylvane (Jeffrey Pierce), um prisioneiro que cumpriu pena em Alcatraz e foi considerado morto, torna-se o principal suspeito do assassinato, o que leva Sarah a buscar o auxílio de seu tio, Ray Archer (Robert Forster), ex-carcereiro de Alcatraz, e do Dr. Diego Soto (Jorge Garcia), especialista na história de Alcatraz. Mas as investigações de Sarah chamam a atenção do agente do governo Emerson Hauser (Sam Neill), que tenta impedi-la de continuar no caso.